Болезнь Де Виво характеризуется ранней эпилептической энцефалопатией, задержкой психомоторного развития, спастичностью, формированием микроцефалии, атаксией, дизартрией, альтернирующей гемиплегией, снижением уровня глюкозы и лактата в ликворе.
Эпилепсия при данном синдроме является фармакорезистентной и единственной терапией данного синдрома является кетогенная диета (до полной разработки генетической таргетной терапии).
Впервые синдром был описан в 1991 г профессором Де Виво (США)
На сегодняшний день различают две клинические формы:
- Классическая форма (примерно 80-90% больных): судороги начинаются в возрасте от 1 мес до 2 лет в 90%, после 2-х лет- у 10%
Отмечаются задержка психомоторного развития, дизартрия, атаксия, микроцефалия, дистония и хореатотоз, альтернирующая гемиплегия
- Неэпилептическая форма ( примерно 10% больных): мягкий фенотип без судорожного синдрома, но с выраженными дискинезиями, хореоатетозом, выраженной атаксией, альтернирующей гемиплегией,
- с пароксизмальной кинезиогенной дистонией
Атипичные формы (5%)
- Пациенты с абсансной эпилепсией с ранним началом (до 4 лет)
- Классическая генерализованная идиопатическая эпилепсия
- Детская абсансная эпилепсия
При синдроме дефицита GLUT1 в гене SLC2A1 обнаруживают мутации, которые обусловливают уменьшение транспорта глюкозы через клеточную мембрану. По данным исследований с использованием позитронно-эмиссионной томографии, регистрируется сниженный метаболизм глюкозы в базальных ганглиях. Глюкоза служит основным источником энергии для мозга, в том числе для процессов высвобождения нейротрансмиттеров, работы синапсов. Диффузия глюкозы через гематоэнцефалический барьер зависит от ряда переносчиков. Белок GLUT1 является ключевым, ответственным за доставку глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Кодирующий GLUT1 ген SLC2A1 состоит из 10 экзонов и 9 интронов, локализующихся на коротком плече хромосомы 1 (1p34.2).
В настоящее время описано более 150 вариантов патогенных мутаций – точковые мутации, в том числе миссенс-мутации, нонсенс мутации, делеции/инсерции, варианты сайта сплайсинга, ведущие к сдвигу рамки считывания и инициации трансляции, а также крупномасштабные делеции и вариации числа копий.
В большинстве случаев заболевание возникает вследствие гетерозиготной мутации в гене SLC2A1, появляющейся преимущественно впервые (de novo). Реже происходит наследование от родителей по аутосомно-доминантному типу. Родитель, у которого обнаружена мутация SLC2A1, может иметь легкую форму заболевания. Причиной мягкого фенотипа может быть сниженная активность белкового продукта, а при тяжелых проявлениях - полная потеря функции. Реже возможно аутосомно-рецессивное наследование заболевания.
Мутации в гене SLC2A1 преимущественно связаны с генерализованными припадками, в большинстве случаев проявляющимися абсансными или миоклоническими приступами. Тот факт, что мутации SLC2A1 чаще встречаются у больных эпилепсиями с началом в раннем детском возрасте, включая абсансную эпилепсию с ранним дебютом и миоклонически-астатическую эпилепсию, говорит о возможных механизмах возрастной зависимости. Примерно 1 % генетических генерализованных эпилепсий ассоциированы с мутацией SLC2A1. И более 10% миоклонических абсансных эпилепсий и абсансных эпилепсий с ранним началом связаны с данной мутацией. Данные клинические картины вероятно связаны с возрастными изменениями созревания мозга и транспорта глюкозы, как показано с помощью позитронной томографии, и возрастной экспрессией гена SLC2A1.
Следовательно молекулярно-генетический анализ SLC2A1 оправдан у всех детей с абсансными приступами, особенно в случае начала припадков до 4-летнего возраста. Что является важным для раннего начала эффективного лечения с использованием кетогенной диеты и проведения генетического консультирования семьи.
Приступы у детей с Глут 1 дефицитом начинаются в возрасте от 1 мес до 6 мес, началу судорог могут предшествовать эпизоды апноэ и цианоза, пароксизмальные движения глазных яблок, напоминающие опсоклонус – «пляшущие движения глазных яблок». Также могут возникать абсансы, миоклонии и атонические приступы. При созревании мозга могут появиться генерализованные судорожные приступы и пр.
Практически все пациенты имеют интеллектуальные нарушения разной степени тяжести, нарушения речи, дизартрию. Двигательные нарушения представлены атаксией, дистонией, хореей, данные нарушения могут быть как постоянными, так и пароксизмальными.
Электроэнцефалографическая картина при Глут 1 дефиците имеет также свои особенности. У детей раннего возраста часто регистрируется фокальное замедление или эпилептиформные разряды, а после 2-х лет – наиболее частая аномалия – генерализованные разряды пик-и поли-пик – медленная волна, частоты 2,5-4 Гц. Интересно наблюдение разницы между пре- и постпрандиальной ЭЭГ (до и после еды) – снижение индекса эпилептиформной активности после приема углеводов.
Пароксизмальный хореоатетоз, ранее известный как дистония со спастичностью, тип 9 (DYT9), а также дистония 18 типа рассматриваются как часть фенотипического спектра Глут1 дефицита.
Для диагностики синдрома необходимо проведение некоторых диагностических процедур: люмбальная пункция, которая позволит выявить низкий уровень глюкозы в спинно-мозговой жидкости (гипогликорахию), а также низкое соотношение глюкозы ликвора и крови <0,4 ( норма 0,6), кроме того в спинно-мозговой жидкости снижается и содержание лактата.
При проведении магнитно-резонансной томографии может быть нормальная картина, а могут выявляться неспецифические изменения в виде диффузной церебральной атрофии с нормальными размерами мозолистого тела, расширение желудочков мозга, с нормальным размером ствола и мозжечка
При проведении позитронно-эмиссионной томографии (FDG-PET) часто выяляется снижение утилизации глюкозы в кортексе, особенно в мезиальных височных отделах, таламусе, базальных ганглиях.
У большинства пациентов классическая кетогенная диета (обычно соотношение 3:1-4:1) является высокоэффективной и достаточной для купирования симптоматики, что позволяет отменить антиконвульсанты. Однако небольшой процент пациентов нуждается в дополнительной антиэпилептической терапии.
Кетогенная диета позволяет не только контролировать приступы, но оказывает положительный эффект на двигательные, координаторные нарушения и дистонию, однако влияние на задержку развития не является столь выраженным. Положительный эффект оказывает также альфа-липоевая кислота, которая используется как дополнительный супплемент.
Необходимо помнить, что некоторые субстанции могут оказывать отрицательное влияние на течение заболевания: этанол, метилксантины, кофеин, андрогены, трициклические антидепрессанты, некоторые антиконвульсанты (фенобарбитал, диазепам).
Раннее выявление детей с данным дефицитом важно для предотвращения назначения неэффективной терапии антиконвульсантами, которые могут быть не только небезопасны, но и потенциально вредны, а также для ранней инициации поступления для растущего мозга альтернативной энергии.
Все дети, у которых имеет место ранее начало фармакорезистентной эпилепсии в сочетании с двигательными нарушениями, дистониями, задержкой развития должны быть обследованы на GLUT1. Так как описаны пациенты с «мягкой» симптоматикой GLUT1, то пациенты с необъяснимыми неврологическими заболеваниями, не связанными с эпилепсией и/или задержкой развития, а также взрослые с кинезиогенной пароксизмальной дистонией также должны быть обследованы на GLUT1. Молекулярный анализ на SLC2A1 дефект следует проводить и пациентам с семейным анамнезом ИГЭ, так как аутосомно-доминантное наследование возможно при данном синдроме, это особенно показано пациентам с началом абсансов до 4 –х летнего возраста.
Кетогенная диета представляет собой сочетание высокого содержания жиров, среднего содержания белков и строгого ограничения углеводов, в результате которого организм входит в состояние кетоза. Наиболее частое соотношение жиров к нежирам ( белки+углеводы) в кетогенной диете – 4:1 или 3:1. Обычно используется соотношение 4:1, соотношение 3:1 применяется у детей до 1 года жизни или у детей старше 1 года для улучшения комплаентности. До начала диеты проводится оценка физического и нутриционального статуса пациента.
Суть действия кетогенной диеты заключается в том, что при переваривании пищи жиры превращаются в специфические продукты обмена — кетоновые тела, которые, попадая в головной мозг, обеспечивают противосудорожный эффект и обеспечивают мозг альтенативной энергией. Кетогенная диета подразумевает потребление от 3 до 4 граммов жира на каждый грамм белков и углеводов. И несмотря на то, что белки и углеводы должны потребляться в умеренных количествах, необходимо обеспечивать организм достаточным количеством белка. Для того чтобы найти оптимальное для конкретного случая соотношение питательных веществ, необходимо проконсультироваться с лечащим врачом и профессиональным диетологом. В ходе лечения изначально подобранный рацион может корректироваться врачом в соответствии с состоянием пациента. Питание при эпилепсии и Глут1 дефиците должно включать в себя различные виды жирных продуктов, таких как, например, сливочное масло, бекон, жирные сливки, растительные масла, майонез. В странах, где кетогенная диета нашла широкое применение, пищевая промышленность выпускает множество специальных продуктов, чтобы обеспечить разнообразное меню.
Протокол проведения КД состоит из нескольких этапов.
Обследование ребенка на догоспитальном этапе, включающее: оценку соматического, нутритивного и неврологического статуса (с анализом частоты припадков за последний месяц и фармакомониторингом антиконвульсантов); клинико-лабораторное обследование: клинические анализы крови и мочи; биохимическое исследование крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды, b-липопротеиды, электролиты, щелочная фосфатаза, глюкоза, АЛТ, АСТ, амилаза) и биохимическое исследование мочи (белок, глюкоза, фосфор, кальций, оксалаты, мочевая кислота, аминоазот, креатинин, титруемые кислоты, натрий, калий, хлориды, антикристаллобразующая способность мочи); ТМС крови, инструментальные исследования: электроэнцефалография, видео-ЭЭГ-мониторирование с регистрацией характерных для пациента припадков, электрокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек.
При хорошей переносимости диеты и стабильности соматических и неврологических показателей ребенок выписывается в состоянии кетоза с инструкцией по соблюдению КД в домашних условиях.
Варианты кетодиеты:
Классическая кетогенная диета
Диета с низким гликемическим индексом
Диета со среднецепочечными триглицеридами (МСТ диета)
Модифицированная диета Аткинса
Такая диета, обеспечивая синтез кетоновых тел в качестве альтернативного источника энергии для мозга, позволяет обойти проблему транспорта глюкозы, имитируя условия, возникающие при голодании. Кетогенная диета может быть очень эффективной и в качестве дополнительной терапии у пациентов с различными формами тяжелой фармакорезистентной эпилепсии. Для коррекции когнитивных нарушений диета менее эффективна, однако во многих исследованиях продемонстрировано улучшение познавательных функций больных.
Тестирование после рождения ребенка позволяет определиться с необходимостью кетогенной диеты у детей с энцефалопатией, обусловленной дефицитом GLUT1. Кетогенная диета улучшает состояние больных или способствует регрессу симптомов
Наша клиника занимается введением и корректировкой кетогенной диеты и ее вариантов больше трех лет. У нас прошли введение и корректировку кетодиеты больше 120 человек, из них 12 пациентов с Глут 1 дефицитом. Мы рады, что наша помощь поможет этим пациентам длительно придерживаться данной диеты и иметь возможность предоставить ребенку широкий выбор блюд, который не даст ему почувствовать ограничения этой достаточно строгой и ограничительной диеты.
Так выглядят кетоблюда, которые готовят наши пациенты:
Нам хочется поделиться историями пациентов с Глут1 дефицитом.
Артем Б.,2006 г.р.
Диагноз поставлен в 2012 году, первому в России. В Морозовской больнице и институте генетики.
На кетодиете с октября 2012.
Приступы начались в 4,5 месяца и по нарастающей к 6 годам. На диете приступы прошли полностью.
Задержка в развитии на 5 лет. Нарушение походки и речи.
Саша У.,.2005 г. р. Диагноз Глут 1 установлен НПЦ Солнцево, ввод кетодиеты август 2018 г. ,
корректирока апрель 2019 МИИДЕАЛ» (Тольятти) .
Виктория Ш., 2013 г.р., диагноз Глут1 установлен в 2015 году, в НПЦ Солнцево, ввод кетодиеты в 2015 году. Корретировки проходит в клинике «МИДЕАЛ» (Тольятти). Приступы полностью купированы.
Марк А., 2012 г.р.. Диагноз Глут 1 установлен в 2016 году в госпитале Младенца Иисуса в Риме (Италия), там введена кетодиета. Корректировки проходит в клинике «МИДЕАЛ» (Тольятти). Приступы полностью купированы.
Алиса М., 2018г.р. (1г6мес) Развивалась с задержкой, голову держит с 5.5мес, перевернулась со спины на живот в 6.5месяцев, обратно в 8 мес. В 1год случился первый приступ в момент засыпания с потерей сознания длительностью около 30минут. Села в 1г1мес, поползла по пластунски в 1г2мес. В 1г2мес случился 2ой приступ ночью во сне с потерей сознания, продолжительностью 17минут. В 1г3мес встала у опоры. В 1г3мес случился 3ий приступ во время засыпания с потерей сознания около 40минут, сопровождал я апное. В 1г4мес пошла вдоль опоры. В 1г5мес поползла на четвереньках. В психо эмоциональном плане отстаёт ориентировочно на 8 месяцев. Аутичные черты. Диагноз поставили в 1г.2мес. Мутация гена. Носитель мутации папа (здоров). С 1г 4мес на кетогенной диете. Введение диеты в декабре 2019 в неврологиечской клинике «МИДЕАЛ» (Тольятти). Приступы больше не повторялись. Самостоятельно пока не ходит, проблема с равновессием.
